Vadim Gladyshev dirige à Harvard un laboratoire consacré à la biologie comparée du vieillissement. Le travail couvre des organismes modèles — surtout des souris — et les espèces qui enfreignent les règles : baleines, rats-taupes nus, chauves-souris. Il couvre aussi des cohortes humaines, des tissus et des cellules. Les comparaisons sont l’essentiel.
L’une d’elles est discrètement stupéfiante. Les cellules à l’intérieur de votre corps partagent un génome et une cellule ancestrale, et pourtant elles ont des durées de vie extrêmement différentes : certaines se renouvellent sans cesse, tandis que les neurones et les cardiomyocytes sont censés durer toute la vie. Mêmes instructions, même organisme, longévité radicalement différente. Ce qui explique cela expliquera probablement bien d’autres choses.
Sa définition du vieillissement est l’accumulation des changements négatifs qui viennent du fait d’être vivant — dommages moléculaires, mutations, sous-produits du métabolisme, autres formes de désorganisation. Mais il refuse d’être désinvolte sur ce qui en découle. Quel est l’ennemi ? Que devrait cibler une intervention ? Les dommages ? Un programme ? La fonction ? Il souligne que la fonction est une mesure traîtresse : la performance cognitive varie au cours d’une seule journée de l’équivalent d’une décennie, et l’on peut entraîner le muscle et la cognition à la hausse. Cela veut-il dire que vous avez rajeuni ? Il ne pense pas que la question ait été tranchée.
Puis vient la comparaison qui devrait ébranler tout le domaine. La nature a énormément changé la durée de vie des mammifères — à partir d’un animal ancestral d’environ douze ans, certaines espèces sont descendues, d’autres sont montées très haut — et elle l’a fait, apparemment, avec facilité. En laboratoire, nous échouons. Restriction calorique, rapamycine, mode de vie : dix, vingt, parfois quarante pour cent chez la souris, et chez l’humain peut-être deux ou trois. Quoi que fasse la nature, conclut-il, ce n’est pas ce que nous faisons.
D’où la phrase qui donne son titre à cette page. Il la dit sans dramatiser, en scientifique en activité constatant l’état des preuves : nous ne comprenons pas actuellement le vieillissement — et quiconque vous dit le contraire, ou prétend savoir comment le cibler, se trompe.
Nous avons filmé avec Vadim dans son laboratoire à Boston, puis de nouveau à la conférence Biomarkers of Aging à Harvard, qu’il contribue à organiser. Marek a délibérément laissé de côté les animaux à longue vie — les baleines et les rats-taupes nus — parce qu’Aleksander voulait poser lui-même ces questions. Ce que nous avons obtenu à la place est plus rare qu’un ensemble de résultats : un scientifique très chevronné expliquant soigneusement l’ampleur de ce que l’on ignore encore.
« Mon but principal est de comprendre le vieillissement. Il est impossible de le cibler sans le comprendre — et il n’existe actuellement aucune compréhension du vieillissement. »
— Vadim Gladyshev, Boston« Quiconque vous dit qu’il comprend le vieillissement, ou qu’il sait comment le cibler — c’est faux. Nous ne savons pas. »
Vadim Gladyshev · Harvard, BostonLes cellules d’un même organisme ont le même génome et des durées de vie complètement différentes. Qu’est-ce qui fait que certaines vivent plus longtemps et d’autres moins ?
Vadim GladyshevLe vieillissement est l’accumulation des changements négatifs de la vie — des dommages moléculaires, mais pas seulement.
Vadim GladyshevLa fonction est très modifiable. La fonction cognitive varie au cours d’une journée de l’équivalent d’une dizaine d’années. Cela veut-il dire que vous avez rajeuni ?
Vadim GladyshevLa nature peut changer radicalement la durée de vie, apparemment sans peine. Quand nous essayons en laboratoire, nous échouons quoi que nous fassions.
Vadim GladyshevDe notre conversation à Boston — ce qu’il veut réellement savoir, pourquoi il se méfie des mesures évidentes, et l’écart entre l’évolution et le laboratoire.
Les neurones et les cellules du muscle cardiaque sont censés durer toute une vie. D’autres sont remplacés sans cesse. Même génome, même organisme, même cellule ancestrale — et des durées de vie qui diffèrent d’ordres de grandeur. Il y voit l’un des faits inexpliqués les plus instructifs de la biologie.
« Elles ont le même génome, et des durées de vie extrêmement différentes. Comment cela se fait-il ? »
Boston · tiré de l’entretienLes dommages, un programme de développement, la mortalité, ou la fonction ? Il soutient que le domaine n’a pas tranché, et que la fonction en particulier est un piège — elle s’améliore avec l’entraînement et varie au cours d’une seule journée, sans que personne ne rajeunisse biologiquement.
« Nous devons comprendre quel est notre ennemi — que devons-nous cibler ? »
Boston · tiré de l’entretienL’évolution a fait passer la durée de vie des mammifères d’environ douze ans aux deux extrêmes, apparemment sans difficulté. La restriction calorique et la rapamycine donnent dix à quarante pour cent chez la souris, et deux ou trois chez l’humain. Ce décalage lui dit que nos mécanismes ne sont pas ceux de la nature.
« Ce que nous faisons en laboratoire n’est pas la façon dont la nature change la durée de vie. »
Boston · tiré de l’entretienL’entretien vidéo arrive bientôt. Les entretiens enregistrés seront mis en ligne après la sortie du film et de la série Live Beyond.
Passages choisis de notre conversation avec Vadim Gladyshev — Boston, novembre 2024. Légèrement édités pour la lisibilité.
Vadim Gladyshev« Des animaux et des humains. Nous avons des organismes modèles au laboratoire, principalement des souris, mais nous travaillons aussi entre espèces — baleines, rats-taupes nus, chauves-souris. Et nous travaillons avec des humains, des cohortes humaines, mais aussi au niveau cellulaire et tissulaire. Toutes sortes de systèmes différents. »
Vadim Gladyshev« Certaines cellules de notre corps vivent toute la vie, comme les neurones ou les cardiomyocytes. Ce sont des cellules du même organisme, issues de la même cellule ancestrale, avec le même génome — et des durées de vie complètement différentes. Comment se fait-il qu’elles aient des durées de vie si différentes ? Qu’est-ce qui fait que certaines vivent plus longtemps et d’autres moins ? Est-ce contrôlé de la même façon d’une espèce à l’autre ? »
Marek Piotrowski« Qu’est-ce qui vous enthousiasme le plus ? Y a-t-il un objectif précis qui soit votre mission principale ? »
Vadim Gladyshev« Mon but principal est de comprendre le vieillissement. C’est vraiment le but principal — parce que si nous voulons le cibler, nous devons le comprendre. Il est impossible de le cibler sans le comprendre. Et il n’existe actuellement aucune compréhension du vieillissement. Donc quiconque vous dit qu’il le comprend, ou qu’il sait comment le cibler — c’est faux. Nous ne savons pas. »
Vadim Gladyshev« Ma façon de penser le vieillissement, c’est l’accumulation des changements négatifs de la vie — des dommages moléculaires, mais pas seulement. Nous devons comprendre quel est notre ennemi. Que devons-nous cibler ? Devons-nous cibler les dommages, un programme, ou la fonction ? Pour moi, ce qui est en amont, c’est la conséquence négative du fait d’être vivant, qui produit des dommages : mutations, sous-produits du métabolisme, autres formes de désorganisation. Ce système de changements négatifs. C’est très difficile à décrire. C’est très difficile à cibler. »
Vadim Gladyshev« Pensez à la fonction — la fonction est très modifiable. Si vous regardez les changements de la fonction cognitive au cours de la journée, elle se déplace de l’équivalent d’une dizaine d’années du matin au soir. On peut s’entraîner pour améliorer sa fonction cognitive. On peut s’entraîner pour améliorer sa fonction musculaire. Cela veut-il dire que vous rajeunissez, ou non ? »
Vadim Gladyshev« Parfois nous travaillons très dur et nous sommes très fatigués, et nous nous sentons vraiment plus vieux. Puis nous dormons, ou nous partons en vacances, ou nous nous reposons simplement — et nous nous sentons rajeunis. Comment pouvons-nous cibler ce système, de sorte qu’il change l’âge biologique ? »
Vadim Gladyshev« Il y avait peut-être un mammifère ancestral d’environ douze ans. Au cours de l’évolution, certaines espèces ont réduit leur durée de vie, comme les souris et les rats, et d’autres l’ont allongée, comme les baleines et les humains. La nature peut apparemment le faire facilement, en changeant quelque chose dans les gènes et dans d’autres processus pour obtenir des changements radicaux de durée de vie. Et quand nous essayons de le faire en laboratoire, nous échouons, quoi que nous fassions — restriction calorique, rapamycine, changements de mode de vie. Chez la souris, dix pour cent, vingt, parfois peut-être quarante. Chez l’humain, c’est encore moins, deux ou trois. Cela signifie que ce que nous faisons en laboratoire n’est pas la façon dont la nature change la durée de vie. »
Marek Piotrowski« Que nous souhaiteriez-vous, à moi et à mon fils, pour la suite de notre quête ? »
Vadim Gladyshev« Je vous souhaite de faire un bon documentaire. Je sais que c’est très difficile — j’ai donné beaucoup d’entretiens auparavant, et chaque fois quelqu’un qui fait un documentaire vient me voir et me dit qu’il en fera un formidable. Stylistiquement, c’est toujours la même chose : les gens voyagent, ils rencontrent toutes sortes de personnes, ils font des entretiens. Il est très difficile de faire un documentaire dans le domaine du vieillissement. J’espère simplement que vous y arriverez. Je ne sais pas comment — qui vous rencontrez, ou comment vous transmettez le message. Mais faites-le, s’il vous plaît. »
D’autres passages de l’entretien complet seront publiés ici.
Vadim travaille entre Améliorations biohacking et Les bases de la longévité — la mesure et les mécanismes, et cette récupération quotidienne que nous ne savons toujours pas expliquer.
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