Jan
Gruber

Réduire le bruit

Jan Gruber« Le bruit de transcription est l’une de ces choses qui n’étaient vraiment pas possibles par le passé — maintenant nous pouvons le faire sur des animaux individuels. Vous obtenez le changement du signal global, et surtout l’augmentation de la variance. Réduire ce bruit serait un beau premier criblage ; ensuite nous confirmons la durée de vie et la santé plus loin. »

Des combinaisons à grande échelle

Vincenzo Sorrentino« Penses-tu que nous pourrions tester des interventions combinées — génétiques et pharmacologiques ? »

Jan Gruber« Nous avons maintenant des scores de synergie par modules, donc si tu as quelque chose de plus rapide que de faire seulement des durées de vie, nous pouvons travailler à assez grande échelle. Commencer par le criblage sur de grands nombres, puis descendre vers la durée de vie et la santé, et peut-être les mouches et les souris. »

Sur les raisons pour lesquelles un physicien atterrit ici

Jan Gruber« Une chose où cela ressort vraiment en ce moment, c’est le fait que les outils mathématiques sont vraiment importants pour un domaine de recherche très en vogue : les horloges. Donc les tentatives de construire des classifieurs avec l’apprentissage automatique, l’IA, les statistiques, l’algèbre linéaire, vraiment pour faire des prédicteurs du vieillissement — mesurer le vieillissement biologique, prédire les issues futures, stratifier des cohortes de gens. Par le passé il n’y avait vraiment pas beaucoup de sources de données pour faire cela. Et maintenant nous arrivons au point où nous avons beaucoup de sources de données très profondes et les outils pour les analyser. Et donc, en tant que physicien, vous savez, il est facile d’apporter une contribution dans ce contexte. »

Sur ce qu’une horloge doit prédire

Jan Gruber« Fondamentalement, je pense que les horloges les plus abouties à l’avenir seront celles qui prédisent la mortalité, la mort future. Et il y a des horloges épigénétiques qui le font, comme GrimAge et PhenoAge. Et puis il y a beaucoup d’horloges cliniques qui le peuvent… On peut construire des horloges cliniques qui prédisent assez bien la mortalité future, et il y a de très bonnes données pour cela… Pour que cela ait un sens, ce renversement doit être lié à la mortalité future. Il doit vous parler de mortalité, de morbidité, de maladie et de mort. Il ne suffit pas d’inverser un marqueur quelconque qui ne correspond pas vraiment à la santé future. »

Sur ce qu’elle vous dit vraiment de vous

Jan Gruber« Vous n’obtiendrez pas une date de décès précise… C’est plutôt une donnée de ce type, où l’on vous dirait que votre chance de survivre à la prochaine décennie est de 20 %, 50 %, 80 %. Et il y a toujours des gens qui déjouent les probabilités, mais en moyenne ce sera exact. Et donc si vous pouvez inverser ces chiffres, si vous pouvez rendre votre âge biologique plus jeune ou le faire avancer plus lentement, vous avez fondamentalement plus de chances de traverser la prochaine décennie ou les deux prochaines en bonne santé. Et je pense qu’un marqueur qui vous dirait cela serait utile pour prendre vos propres décisions de santé. »

Sur la première horloge qu’ils aient faite

Jan Gruber« La première horloge que nous ayons jamais faite était en réalité une horloge fondée sur les lipides chez le ver nématode. Et c’était essentiellement pour essayer une partie des mathématiques que nous voulions utiliser, qui viennent à l’origine de Peter Fedichev. Nous jouions avec cela et nous avons prouvé que cela fonctionnait chez le ver nématode. Plus tard nous l’avons appliqué à un jeu de données cliniques… Donc on peut mettre au point les outils dans un modèle invertébré simple, puis les appliquer à la souris ou aux mouches, et plus tard les appliquer aux humains. Et ce sont les mêmes outils qui s’appliquent à travers toute la complexité biologique. »

Sur trois mois par an, pendant cent ans

Jan Gruber« Nous avons allongé et nous continuons d’allonger la durée de vie d’environ 3 mois par an chez l’humain, et nous le faisons depuis près de 100 ans… Et c’est intéressant, parce que je pense que la société suit simplement ce mouvement. Par exemple, nous avons aujourd’hui beaucoup d’acteurs de plus de 80 ans qui sont encore dans les médias, considérés comme des acteurs et des stars tout à fait viables, et qui portent des films. Et je pense que ce n’était vraiment pas le cas il y a 100 ans. Une personne de 80 ans n’aurait pas été considérée comme quelqu’un sur qui investir un projet de film de quatre ans, parce que ce serait tout simplement trop risqué. »

Jan Gruber« La vérité, c’est que nous avons construit des outils pour allonger la vie en bonne santé. Je ne crois pas que nous ayons encore manipulé la biologie fondamentale du vieillissement, mais c’est cela, le changement… Les maladies et leur prévention, leur traitement, la nutrition, l’hygiène — ces choses-là, nous les avons comprises au cours du dernier siècle. Mais nous n’avons pas vraiment travaillé à manipuler la biologie de base du vieillissement. Et je pense que c’est cela, le programme maintenant. »

Sur la prévention, et sur les pièces de rechange

Jan Gruber« Il y a maintenant des outils de thérapie génique vraiment remarquables, bien plus sûrs que par le passé et bien moins susceptibles de vous donner un cancer agressif. Je trouve cela vraiment enthousiasmant. Et bien sûr il y a aussi une manière de voir les choses où l’on fabrique simplement des pièces de rechange — quand on peut traiter les conséquences du vieillissement plus efficacement. Je pense toujours que mieux vaut prévenir que guérir. Je préfère donc de loin connaître les processus qui mènent à l’insuffisance rénale à 70 ans et intervenir à 40 plutôt qu’imprimer un nouveau rein. Cela dit, si j’étais en insuffisance rénale, bien sûr, j’aimerais assez en avoir un neuf, non ? »

Sur ce que l’augmentation signifie vraiment pour lui

Jan Gruber« Pour moi, l’augmentation ultime, c’est de maintenir plus longtemps la performance de la jeunesse… Si l’on regarde l’intelligence brute et la mémoire brute, elles sont à leur maximum chez les jeunes dans la vingtaine — ensuite on compense par des stratégies de résolution cristallisées. Mais je peux vous dire sans hésiter qu’il me faut plus de temps pour apprendre aujourd’hui qu’à vingt ans. Encore une fois, je peux masquer ce fait, essentiellement, en ayant de meilleures stratégies, mais il serait vraiment enthousiasmant d’avoir la capacité d’apprentissage et l’endurance, par exemple en tant qu’universitaire, que j’avais à vingt ans, puis de les appliquer avec la sagesse, on peut l’espérer, des années d’expérience. Cela, en soi, est déjà une augmentation radicale. »

Sur l’IA, et sur les tâches ingrates

Jan Gruber« L’une des grandes choses dans le domaine, c’est bien sûr, comme dans tout domaine à la littérature profonde, qu’il existe une énorme quantité d’informations dont la plupart d’entre nous n’ont pas conscience. De vieux articles, même d’il y a 30 ou 40 ans, qui pourraient être pertinents pour ce que nous faisons aujourd’hui. Parfois on tombe sur ces vieux articles et on se dit : mon Dieu, les gens faisaient déjà cela à l’époque. C’est fascinant d’imaginer ce que l’on pourrait faire si l’on avait lu toute la littérature et que l’on avait simultanément conscience de tout ce que tout le monde a jamais dit sur n’importe quoi. »

Jan Gruber« Vous avez vu notre laboratoire et ce que nous faisons, et vous avez remarqué que c’est extrêmement manuel, et à bien des égards c’est vrai… Avec des outils comme la vision par ordinateur, et les outils de traitement de données capables de regarder des films et des images, on peut automatiser des choses qui étaient totalement inautomatisables et manuelles il y a très peu de temps… La vision par ordinateur pour les études de durée de vie peut supprimer la moitié du travail… Si l’on peut rendre ces choses automatiques, on espère que le temps gagné sera consacré à réfléchir plus profondément aux expériences que l’on mène, puisque l’on passe peut-être moins de temps à les faire. »

Sur ce à quoi sert l’université

Jan Gruber« L’une des forces du monde académique, c’est qu’il est possible de donner aux gens beaucoup de liberté pour explorer des idées qui n’ont pas à rapporter de l’argent immédiatement, à court terme. Et je pense que si l’on regarde l’histoire des sciences, beaucoup des inventions vraiment disruptives, grandes, qui changent la vie et le monde, ne viennent pas de gens qui ont décidé de faire une meilleure brosse à dents… L’histoire des sciences dirait, je crois, que des gens qui pensaient faire de la science fondamentale pure, sans application possible, se sont parfois trompés de manière catastrophique, ou miraculeuse — et ont inventé des choses qui ont eu un impact énorme sur le monde. »

Sur ce qu’il fait lui-même

Jan Gruber« Des interventions précoces et proactives contre les mécanismes de progression des maladies que nous comprenons déjà sont en réalité vraiment importantes… Je pense que nous pouvons probablement intervenir plus tôt que nous ne le faisons et plus proactivement, et éviter la détérioration de la fonction et de la structure bien davantage qu’aujourd’hui… Ce sont des choses que je ferais dès maintenant, et je pense qu’il y a de nombreuses preuves que c’est bénéfique et que nous devrions le faire tout de suite. Par exemple, je prends de la metformine depuis longtemps. Je veille à ce que mes taux de cholestérol soient vraiment bas. Et je m’intéresse beaucoup à la rapamycine à cet égard. »

Jan Gruber« Il y a quelques médicaments qui fonctionnent de manière assez fiable chez tous les organismes modèles. La rapamycine en fait partie. J’ai essayé beaucoup de choses, et il y a beaucoup de variabilité dans les effets sur la durée de vie avec des composés qui ont de très belles publications ; on les essaie et ils ne marchent pas forcément aussi bien dans votre laboratoire. »